Па словах кандыдата гістарычных навук Андрэя Мяцельскага, у часы Сярэднявечча гэта быў адзін з найбуйнейшых гарадоў Смаленскага княства на Пасожжы. А калі ацэньваць па аб'ёме даніны, Мсціслаў быў адным з найбольш эканамічна развітых тагачасных населеных пунктаў. Маюцца звесткі, што з сярэдзіны ХІІ ст. на гэтай тэрыторыі існавала сваё ўдзельнае княства. Магчыма таксама, што Мсціслаў утвараў воласць з рэзідэнцыяй князя.
Дакладна вядома, што ў 1352 г. горад увайшоў у склад Вялiкага княства Лiтоўскага, і пачынаючы з 1380-га перайшоў у валоданне Сямёна Лугвена, якога прынята лiчыць роданачальнiкам мсцiслаўскiх князёў. Менавіта ён быў на чале Аршанскага, Смаленскага i Мсцiслаўскага палкоў, якія адыгралi вырашальную ролю пад час Грунвальдскай бiтвы. Да таго ж, Сямён Лугвен лічыцца яшчэ i заснавальнiкам знакамiтага Пустынскага праваслаўнага манастыра: ён узведзены, як сведчыць мясцовая легенда, на месцы цудоўнага ацалення ад слепаты.
У часы Сярэднявечча Смаленск належаў то ВКЛ, то Маскоўскаму княству, то захоўваў сваю самастойнасць, а таму Мсціслаў быў, па сутнасці, памежным горадам, дакладней, выконваў ролю адной з памежных крэпасцяў і разам з Крычавам ды Оршай з'яўляўся буйным фарпостам на ўсходзе краіны. Як адзначыў Андрэй Мяцельскі, цягам 1522 - 1919 гг. у гэтым месцы праходзіла мяжа ВКЛ, а пасля - і Магілёўскай губерні.
Пачынаючы з 1502 г. горад вытрымліваў па некалькі аблог за год. І толькі аднойчы, у 1506-м, пасля падзення Смаленска, князь Міхаіл Іванавіч вырашыў здацца.
Мсціслаўскае княства праіснавала да 1527 года, а пазней надышоў і заняпад самога горада. У 1772-м, пасля Першага падзелу Рэчы Паспалiтай, Мсцiслаў увайшоў у склад Расiйскай iмперыi, Ваяводства было перайменавана ў правiнцыю, а ў 1777 годзе горад атрымаў статус павятовага.
На скрыжаванні маставых
Нямала звестак пра мінуўшчыну горада даюць археалагічныя раскопкі. У прыватнасці, першыя з іх на Замкавай гары праводзіў расійскі гісторык Леанід Аляксееў у 1959 годзе. Паводле яго інфармацыі, асноўную ролю пры будаўніцтве адыграла выгаднае прыроднае становішча: дзядзінец Мсціслава апынуўся паміж вялікіх яроў на правым, высокім, беразе ракі Вехры і быў амаль непрыступны.
Л.Аляксееў вызначыў, што культурны пласт складае 3,3 м і адлюстроўвае разбурэнні горада 22 ліпеня 1654 г., калі Мсціслаў захапілі войскі А.Трубяцкога, а таксама захоўвае драўняныя рэшткі больш ранняга часу. Напрыклад, на глыбіні 1 - 1,2 м знойдзена дрэва і шматлікія 
прадметы з косткі, скуры, тканіны.
Першыя будынкі горада адносяцца да сярэдзіны XII ст. Пад час раскопак былі выяўлены і рэшткі дзвюх маставых вуліц, што перакрыжоўваюцца. А з найбольш цікавых знаходак у Мсціславе можна згадаць касцяныя пласціны з тонкай разьбой. Іх арнаменты сведчаць: майстар, выканаўшы іх, быў знаёмы як з касцярэзным мастацтвам палавецкіх стэпаў, так і з арнаментамі Заходняй Еўропы. Апрача пласцін, для гісторыі мастацтва каштоўныя рэшткі шклянога куфля з арабскім надпісам, шматлікія крыжы-энкалпіёны, шахматныя фігуркі з дрэва і косткі, у тым ліку пешка і ладдзя.
Кафля Палубеса
Мсціслаў вылучаўся і сваёй школай па вырабе шматколернай, ці, як яе яшчэ называюць, паліхромнай кафлі. Можна прыгадаць такога майстра, як Сцяпан Іваноў па мянушцы Палубес, які, трапіўшы ў Маскву ў 1654 г., аздобіў менавіта рэльефнай паліхромнай кафляй многія тамтэйшыя храмы, а таксама царскія палаты. Да таго ж, мяркуючы па археалагічных знаходках, мсціслаўскім кафлярам не саступалі і гутнікі: яны выраблялі кілішкі, збаны, кубкі, келіхі, кварты, куфлі.
Але, безумоўна, горад не ўзнік на пустым месцы. І нейкае паселішча да ХІІ ст. там не магло не існаваць. Аднак, на жаль, як падкрэсліў Андрэй Мяцельскі, вельмі мала захавалася курганоў у наваколлі Мсціслава, якія маглі б праліць святло на больш ранні перыяд жыцця на гэтай тэрыторыі. Хаця, калі ў свой час гісторык праводзіў даследаванне на пасадзе, непадалёк ад старажытнага замчышча, была знойдзена кераміка ХІ ст.
Да таго ж, невялікае даследаванне, якое летась вёў А.Мяцельскі на Падоле ўздоўж ракі Вехры, засведчыла: людзі пачалі там сяліцца ўжо з ХІІ ст. Дарэчы, у межах горада знаходзіцца і гарадзішча жалезнага веку "Дзявочая гара", што прадстаўляе днепра-дзвінскую археалагічную культуру 1-й паловы І тыс. да н.э. Яго даследаваў Л.Аляксееў. У выніку можна прасачыць гісторыю Мсціслава ад першабытнасці да нашых дзён. Праўда, па словах А.Мяцельскага, яшчэ хапае "белых плям". Даведацца пра іх можна пасля раскопак абсалютна недаследаванага гарадзішча, што знаходзіцца на тэрыторыі горада.